ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ
Г. И. Коляскина, М. Е. Вартанян (1975)
Успехи, достигнутые клиническими генетиками в последние годы, связаны с открытием новых дефектов метаболизма у человека и описанием сопровождающих их синдромов. Как правило, эти расстройства, определяемые нарушением одного из путей метаболизма, относятся к моногенным наследственным заболеваниям. Большинство из них подчиняется основному закону Менделя.
Однако, одна из основных проблем клинической медицины касается заболеваний, которые не подчиняются закону Менделя. Эти заболевания характеризуются клиническим полиморфизмом и большим количеством транзиторных форм. Они формируют континуум от полного здоровья до выраженных клинических форм внутри одной семьи. Наследственность в этой группе заболеваний обычно рассматривается как полигенная. Между этими полярными моделями наследования (передачи) болезней у человека могут существовать промежуточные варианты. Генетическая интерпретация этих вариантов требует использования таких неопределенных (переменчивых) концепций как различная степень пенетрантности и экспрессии генов и т. п.
Все вышеупомянутые гипотезы можно отнести к шизофрении, но еще не ясны пути передачи заболевания. Ситуация осложняется тем фактом, что почти все модели, предлагаемые различными авторами, подтверждены на клиническом уровне при генетическом анализе шизофрении. Одной из характерных черт современной стадии генетических концепций в отношении шизофрении является устарение классических простых моделей наследования и использование моделей, необычных для клинициста. Это может быть одной из причин того, что многие клиницисты настроены весьма скептически по отношению к генетическим концепциям. В действительности почва для такого скептицизма существует, так как очень часто генетик, формулируя свою концепцию, не может показать, каким путем в абстрактных генетических категориях можно найти клиническое содержание Совершенно очевидно удовлетворение, которое испытывает генетик, когда обнаруживается совпадение частоты заболеваемости среди родственников с ожидаемым уровнем, который определен на основе предполагаемой гипотезы. Однако можно также понять и неудовлетворение клинициста, который видит, что различные формы пенетрантности — это абстрактные идеи с совершенно неопределенными клиническими ассоциациями.
Концепция генетика становится менее сомнительной для клинициста, когда он видит, что две различные модели передачи (трансмиссии, наследования) шизофрении ведут к сходному предсказанию эмпирического риска и хорошо согласуются с действительной заболеваемостью среди родственников, например, модель, предложенная Slater (1958), предполагает существование одного основного гена с пенетрантностью 25 % в гетерозиготах, и модель, предложенная Karlson (1964), предполагающая существование двух генов, одного доминантного и одного рецессивного, с пенетрантностью 80 %.
Психиатр склонен рассматривать такое совпадение как результат «чистых игр с математикой» и поэтому сомневается в его значимости. Однако возможность изоморфизма некоторых современных генетических моделей шизофрении заслуживает серьезного рассмотрения.
Действительно, являются ли различные точки зрения, предложенные Kallmann, Slater и Karlson, так уж различны? В конце каждой из этих моделей, предполагающих различные гены, всегда постулируется неполная пенетрантность. Очевидно, что концепция неполной пенетрантности необходима во всех этих случаях. Наряду с этими гипотезами существует концепция генетической гетерогенности шизофрении, которая исходит из признания огромного клинического полиморфизма этого заболевания, что дает основание некоторым исследователям (Mitsuda, I972) рассматривать шизофрению как группу нозологически различных болезней.
Признавая роль генетических факторов в развитии шизофрении, исследователь неизбежно приходит к заключению о существовании некоторых биологических механизмов, определяющих предрасположение к этому заболеванию. В настоящее время трудно сказать, на каком уровне биологических систем в организме создаются специфические признаки, определяющие развитие болезни. Однако, изучение этих систем является очень важным при оценке генетически детерминированных признаков у больных шизофренией. Основными принципами в исследованиях такого рода является оценка конкретных биологических механизмов и их связь с наследственными факторами. Естественно, самым простым подходом к решению этой проблемы является изучение сходных биологических признаков в популяции больных шизофренией, а также среди членов их семей.
В связи с этим мы изучили частоту некоторых иммунологических параметров у больных и их родственников. В предварительных исследованиях было показано, что в сыворотке крови части больных шизофренией обнаруживаются антимозговые антитела (Коляскина, Кушнер, 1970). Кроме того, при культивировании в условиях in vitro лимфоцитов периферической крови больных шизофренией, была выявлена бласттрансформация клеток в ответ на введение в культуру мозгового антигена (Коляскина, 1972). Это является отражением сенсибилизации клеток крови больных шизофренией к белкам ткани мозга.
На основании многих биологических исследований шизофрении, выполненных в институте психиатрии АМН СССР, показано, что самой адекватной классификацией шизофрении является та, которая основана на типе течения заболевания (Снежневский, Вартанян, 1970) На этой основе выделены следующие типы течения шизофрении:
1. Непрерывный с постепенной деградацией личности, который включает вялотекущую и злокачественную, ядерную формы,
2. Периодическая форма, протекающая в виде приступов с относительно благоприятным прогнозом, в соответствии с другими классификациями она относится к шизоаффективным психозам,
3. Шубообразная форма или смешанная группа, которая также протекает в виде приступов, но течение ее более злокачественное со значительными изменениями личности.
Анализ частоты обнаружения анти-мозговых антител в сыворотке крови больных шизофренией продемонстрирован в табл. 1. Как можно видеть, частота обнаружения антимозговых антител находится в прямой связи с клиническими параметрами болезни. Самая высокая частота выявления антимозговых антител была характерна для наиболее прогредиентной, юношеской злокачественной шизофрении. Она достигала 32,1 %. Эта группа с высокой степенью достоверности отличалась по этому признаку от группы здоровых Частота обнаружения антимозговых антител в группе больных периодической шизофренией достигала 8,3 % и не отличалась от таковой контрольной группы.
Данные представленные в таблице 1 демонстрируют, что клинико-иммунологические корреляции, выявленные в этой серии исследований, указывают на четкое соответствие в падении частоты обнаружения антимозговых антител от злокачественного полюса к доброкачественным формам.
Длительное изучение появления антимозговых антител в той же самой группе больных показало прямую зависимость частоты их обнаружения от количества обследований.
Как можно видеть на табл. 2, частота выявления антимозговых антител у больных злокачественной шизофренией при однократном тестировании не превышала в данной группе 20,6 %. При повторных обследованиях с интервалом в 7 дней частота обнаружения антимозговых антител достигала 51,5 %. В этой таблице показано также, что при сходном многократном обследовании здоровых людей, составляющих контрольную группу, частота выявления антимозговых антител значимо не увеличилась.
Данные изучения частоты выявления антимозговых антител у больных ядерной шизофренией в условиях отмены терапии нейролептиками, представлены на рис 1. В течение первых 50 дней после отмены терапии нейролептиками частота выявления антимозговых антител у больных колеблется незначительно и в среднем составляет 20—25 %. Резкое увеличение частоты выявления антимозговых антител происходит между 51 и 60 днями и достигает 57 %, что достоверно отличается от показателей предшествующего периода. Таким образом, изучение появления антимозговых антител в организме больного шизофренией показано, что частота их обнаружения зависит не только от клинических параметров, но и от условий эксперимента.
Таблица 1. Частота выявления анти-мозговых антител в группах обследованных
Таблица 4. Частота выявления антимозговых антител среди родственников больных шизофренией
В каждой из этих групп была проанализирована частота выявления антимозговых антител. В результате проведенного анализа было установлено, что частота появления антимозговых антител у родственников больных зависела от их клинической характеристики. Наиболее часто антимозговые антитела выявлялись среди родственников, которые были квалифицированы клиницистами как лица с психопатическими чертами личности (21,2 %). При анализе результатов, полученных при обследовании остальных трех групп родственников больных шизофренией и сравнении их с таковыми в группе здоровых лиц, можно было отметить лишь тенденцию к повышению частоты обнаружения у них антимозговых антител (табл. 4).
